Препараты, меняющие специальность

Сердечные препараты, возможно, будут лечить заболевания десен и аноректальные трещины, а средство от эндокринных проблем — ухаживать за кожей, подверженной атопическому дерматиту. Ученые Сеченовского университета разрабатывают перспективное направление перепрофилирования лекарств: берут уже известные молекулы, проверенные на безопасность, и находят для них совершенно новые мишени в организме. Как в этом помогают квантово-математические расчеты, искусственный интеллект и полимерные матрицы — в нашем материале. 

«Это направление является одной из основных областей научных интересов. Мы работаем с уже известной фармацевтической субстанцией, находим для нее новую мишень. Например, выясняется, что лекарство, применяемое в кардиологии, активно и в отношении рецепторов, которые находятся в коже, а значит, оно может быть эффективно и в дерматологии», — пояснила старший научный сотрудник научно-исследовательского образовательного центра «Фарма-Премиум» Института фармации им. А. П. Нелюбина Сеченовского университета Виктория Грих, отметив, что применять лекарство по новым показаниям можно только после клинических испытаний, регистрации и других обязательных процедур.

В Институте фармации сейчас изучают три препарата. Первый в настоящее время используют в кардиологии, а планируют применять в колопроктологии — для лечения аноректальных трещин и заживления ран после удаления геморроя. Другое лекарство, тоже «сердечное», после изучения хотят предложить как спазмолитическое средство для лечения десен. А третье вещество, предназначенное для лечения эндокринных заболеваний, будут рекомендовать для лечения атопического дерматита.

Две мишени на одного

В Сеченовском университете разработали свой подход при поиске новых полезных свойств лекарств, который включает в себя несколько этапов.

Сначала ученые анализируют рецепторы — текущие и потенциальные мишени лекарства. «Рецептор — это белковая молекула в клетке или на ее поверхности. Рецептор улавливает сигналы из внешней среды — соединяется, например, с гормоном, вирусом или с тем же действующим веществом лекарства — и вследствие реакции запускает в клетке нужную работу, к примеру рост, деление или выработку энергии», — пояснила стажер-исследователь кафедры аналитической, физической и коллоидной химии Института фармации им. А. П. Нелюбина Дарья Ткаченко.

Одно из лекарств, которое ученые выбрали для изучения, воздействует на белковые поры клеток сердца для нормализации сердцебиения. 

Но сердце не единственное место в организме, где есть подобные белковые структуры. Похожие поры находятся, например, и в аноректальной области. Поэтому ученые предположили, что молекула сердечного препарата будет оказывать терапевтический эффект и в этой области. «Получается, у нас есть две константы: лекарство, которое уже используется, и мишень, на которую оно воздействует с доказанной эффективностью. Мы ищем переменные — новые ткани или органы, где воздействие на эту мишень может дать терапевтический эффект», — рассказала Дарья Ткаченко.

Имея гипотезу, ученые приступают к следующему этапу — проводят молекулярный докинг. Это направление развивают во всем мире, а ученые Сеченовского университета впервые в России применили его для перепрофилирования лекарств. 

Докинг — это метод компьютерного моделирования, который позволяет предсказать, смогут ли связаться молекула лекарства и рецептор, а также оценить вероятную прочность связывания.

«В специальном программном обеспечении мы моделируем картину взаимодействия. И у крупного белка-рецептора, и у сравнительно маленькой молекулы лекарства есть свои пространственные координаты. С учетом системы координат, электрических полей молекул, ионных взаимодействий и других факторов программа оценивает энергию и наиболее вероятный вариант связывания вещества с его мишенью. Если энергия связывания слишком низкая, лекарство вряд ли прочно свяжется с мишенью и окажет эффект. Если же энергия достаточно высокая, вероятность эффективного взаимодействия велика и можно переходить к следующему этапу исследований», — объясняет Ткаченко.

Конечно, одного лишь математического расчета недостаточно, иначе каждый день выпускали бы десятки новых препаратов. Поэтому исследователи учитывают множество дополнительных факторов: анализируют уже применяемые в нужной области медицины лекарства, изучают физические и химические свойства выбранного вещества, оценивают его потенциальную биодоступность и другие параметры.

Полимеры диктуют свои правила

К тому же может понадобиться поменять форму выпуска препарата — например, вместо таблеток и капсул сделать крем или гель. Так, сердечный препарат в виде таблетки удобен — действующее вещество сразу попадает в кровоток. Но для аноректальной области такая форма не подходит. Поэтому исследователи создали гель с тем же действующим веществом, что и таблетки, но в более удобной форме.

На этом этапе, по словам Виктории Грих, тоже могут возникнуть трудности. «Например, изначальная форма действующего вещества может быть плохо растворима в биологической среде, что затрудняет абсорбцию и биодоступность препарата в нужной области. Для повышения растворимости вещества мы используем метод твердых дисперсий», — пояснила она.

Подход, который развивают на кафедре аналитической, физической и коллоидной химии Сеченовского университета, заключается в том, что действующее вещество располагают в полимерной матрице. «Полимер — это вещество, состоящее из большого количества повторяющихся звеньев — мономеров. Мы растворяем кристаллическое действующее вещество (можно сказать, что это гость) и полимер (он выполняет роль хозяина) в общем растворителе, который потом удаляем из системы. Действующее вещество в коллоидном состоянии равномерно распределяется в упорядоченной структуре полимера — гость подстраивается под правила хозяина дома. Малый размер действующего вещества и равномерность распределения в матрице полимера позволяет повышать растворимость вещества. После этого такое “прокачанное” действующее вещество можно добавить в основу — гель или крем», — рассказала Виктория Грих.

Например, исследователи сделали несколько вариантов основы для стоматологического геля. Благодаря добавлению различных полимеров за четыре часа из него высвобождалось в полтора-два раза больше лекарства, чем из обычного аптечного геля. «За счет этого для достижения того же лечебного эффекта было нужно меньше препарата, а значит, и риск побочного действия снижался», — пояснила ученый.

Используют и еще одно свойство полимеров: за счет того, что сетка немного задерживает движение действующего вещества, можно добиться пролонгированного действия лекарства — оно будет высвобождаться и оказывать воздействие дольше.

«Все зависит от того, какой полимер выбрать. Если взять один, вещество проникнет через барьер, например кожу, за считаные минуты, а если другой — лекарство будет поступать, скажем, в течение шести часов. Чтобы максимально замедлить процесс, можно использовать несколько полимеров, встраивая один в другой. А в зависимости от свойств конкретного полимера можно сделать так, чтобы лекарство начало действовать лишь в определенных условиях, например при конкретном значении pH», — пояснил Ярослав Житнюк, студент третьего курса бакалавриата «Биотехнология», участвующий в исследовании.

Стоматологический гель, созданный учеными на основе сердечного лекарства, сделали именно по этому принципу: использовали несколько полимеров, чтобы препарат начинал действовать, попав на слизистую, и оказывал лечебное воздействие как можно дольше. Таким образом, твердые дисперсные системы способствуют контролируемой доставке действующего вещества.

Из лаборатории — к пациенту

Как отметили исследователи, преимущество использования их подхода заключается в том, что само действующее вещество уже зарегистрировано, а его безопасность доказана. 

Следующим этапом станут клинические исследования трех разработанных препаратов с участием добровольцев. Например, один из препаратов передадут в Клинику колопроктологии и малоинвазивной хирургии Сеченовского университета. После клинических исследований препарат понадобится зарегистрировать, и только тогда его можно будет применять в клиниках. 

По материалам пресс-службы Сеченовского университета